卵巢癌病征基因检测策略

ESMO发布的Ⅲ期化学疗法试验PAOLA-1深入研究的数据集不仅表明了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）伊娃茹联合贝伐珠抗肿瘤的方案可可用高血压病患梯队依靠治疗法，两个预先指定的亚第一组深入研究[分别基于BRCAm长时间和共同点重第一组局限性（homologous recombination deficiency，HRD）长时间]的非典型结果将一个稍许无聊的名词 “HRD”造就大家的关注范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药物起到衍生物，看BRCA凋亡与HRD的联系。混合最新的化学疗法数据集深入研究HRD具体测定的确切应用和化学疗法价值。程玺 大学教授，北京师范大学附属医院医学主任医生 大学教授，上海抗胰脏协亦会医学分亦会主任委员，上海市医生协亦会医学学医生分亦会主任委员 ，上海市医学亦会医学大学本科主任委员亦会青年人主任委员，上海市医学亦会涉外医疗深入研究亦会青年人主任委员，全球性医学协亦会（IGCS）创亦会，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等杂志技术性专家。1. 从BRCA1/2凋亡说到PARPi的起到衍生物PARP是修整DNA螺旋形细菌感染的更为重要酶，当PARP抑制剂选择性抑制PARP酶介导的DNA螺旋形细菌感染修整唯一可时，未能修整的DNA螺旋形细菌感染在DNA镜像时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则有时候依赖两个唯一可完成修整，1）共同点重第一组（homologous recombination，HR）唯一可；2）非共同点前端修整唯一可。相较于后者，HR唯一可由于用于的是姐妹碱基上对应的未能细菌感染碱基作为模板完成精准镜像，从而是一个扬声器的修整唯一可，DSBs可以高效可靠地取得修整。位于17号碱基的BRCA1凋亡和13号碱基的BRCA2凋亡，它们碱基的BRCA是HR唯一可里面的更为重要复合物之一，BRCA复合物功用的紊乱亦会引致HR唯一可并不需要较长时间运行，其里面BRCA1/2凋亡则是激起BRCA复合物功用紊乱从而引致HR唯一可功用细菌感染的类似于原因。BRCA1/2凋亡的细胞亦会投入使用非共同点前端修整系统会，这一唯一可是细胞面对紧急时改用的紧急措施，用于非共同点DNA迅速地将DSBs修整，从而阻挠必要性的损害。这种极端的形式，由于改用非共同点DNA修整，引致大量的凋亡修整错误，损失惨重并不需要取得有用修整，错误不断地积累，就此引致增殖。PARPi可通过这种相互配合致死起到对BRCA凋亡局限性的高血压病患发挥高效的抗胰脏起到，我们将这样的起到有助于称为“相互配合致死”。PARPi在BRCA1/2凋亡病患里面的在多项深入研究里面被表明。其里面激起最大瞩目的是SOLO1深入研究，这是第一项赞扬PARPi（伊娃茹）可用携带BRCA1/2凋亡的末期高血压所含钯低剂量后梯队依靠治疗法的随机、双盲、安慰剂对照的全球性多里面心的大型Ⅲ期化学疗法深入研究，其里面BRCA1/2凋亡作为深入研究入第一组的准则之一起到了有用筛选病患的起到。总计391亦然末期高血压、输卵管胰脏和原发性腹膜胰脏病患按照2∶1的比亦然分别拒绝接受伊娃茹和安慰剂的治疗法。拒绝接受治疗法3年时伊娃茹第一组里面仍有60%的病患未能遭遇病症十分困难，安慰剂第一组里面的比亦然为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。里面位随访41个月初时，伊娃茹第一组仍有多达一半的病患未能复发，具体深入研究预见里面位无十分困难生存期（PFS）相对来说安慰剂第一组更长36个月初。2.从BRCA凋亡到HRD的跨越早在1990s就挖掘出BRCA与遗传病乳腺胰脏和高血压的的王室发病风险具体，之前的10多年的深入研究堪称延续了BRCA在细胞分化反复里面对于维护碱基的结构设计和不稳定的性的重要起到。起初我们用HRD来刻画很强BRCA1/2凋亡凋亡的病患展示出显现出的并不需要通过有用的HR通道来修整DSBs的长时间。然而随着深入研究的深入我们挖掘出HR通道里面其他凋亡的凋亡、表观生态学的改变乃至一些目前为止并不需要推定的衍生物除此大多亦会引致HRD，长期存在HRD的细胞将并不需要较长时间修整DNA的细菌感染，就此展示出为线粒体结构设计和数量的不不稳定的。2019年在ESMO大亦会上发布的Ⅲ期化学疗法试验PAOLA-1的深入研究表明，梯队选取贝伐珠抗肿瘤完成依靠治疗法加用伊娃茹将显着有所改善末期高血压病患（ITT年轻人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚第一组深入研究显示在第一秘密组织BRCA凋亡（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD非典型（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚第一组里面较之于贝伐珠抗肿瘤单药依靠治疗法，贝伐珠抗肿瘤联合伊娃茹第一组的年轻人PFS得益更轻微。此外，年轻人数据集的深入研究显示在806名受试者里面HRD非典型（PALOLA-1用于的是 Myriad一些公司的凋亡瘢痕测定试剂盒My Choice HRD test，HRD积分之比42并不认为是HRD非典型）的病患有387亦然（分之二总年轻人48%），其里面第一秘密组织BRCA1/2为凋亡（tBRCAm）的病患有235亦然（分之二总年轻人29%），HRD非典型的非第一秘密组织BRCA1/2凋亡（non-tBRCAm）的病患有152亦然（分之二总年轻人19%）。即通过测定HRD引致的凋亡不不稳定的性可直接预见额外达20%的病患，从PARPi里面显着得益的病患可从20%的BRCAm年轻人到50%的HRD年轻人。同期发布的另一项Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照化学疗法试验PRIMA的深入研究结果除此大多不属于了针对HRD亚第一组的深入研究。通过Myraid一些公司的My Choice HRD test判断病患长期存在HRD的高血压年轻人里面，携带BRCA1/2凋亡的病患拒绝接受尼帕尔马托的里面位PFS为22.1个月初，用于安慰剂的年轻人里面位PFS为10.9个月初（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未能遭遇凋亡的HRD病患拒绝接受尼帕尔马托治疗法的PFS为19.6个月初，安慰剂第一组为8.2个月初（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1年轻人深入研究结果大致相同，PRIMA深入研究就此入第一组的733亦然病患计373亦然（50.9%）病患长期存在HRD。3. 审核共同点重第一组修整局限性的生物标记物BRCA1/2凋亡的凋亡以及病患对钯唑的脆弱性可成功预见PARPi治疗法脆弱的年轻人。此外，还可深入研究HR通道里面具体凋亡的凋亡借助预见PARPi的目的。2019年ASCO上发布的Ⅱ期化学疗法试验TOPARP-B的深入研究数据集定时HR通道里面除BRCA1/2大多，几个更为重要凋亡如ATM、CDK12和PALB2除此大多可相同层面预见前列腺胰脏剥去反抗型胰脏（mCRPC）病患对PARPi的里面心等。2019年ESMO上发布的Ⅲ期化学疗法试验PROfound深入研究数据集显示携带BRCA1/2或ATM凋亡的mCRPC病患，PARPi伊娃茹与恩杂鲁胺或阿比特龙相对来说，主要深入研究终点CT无十分困难生存期显着有所改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型凋亡凋亡的深入研究里面，显示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等凋亡都可能与伊娃茹更长PFS的具体。有深入研究显示，通过测定共同点重第一组信号通道里面各具体凋亡的凋亡，可测定显现出大达30%的胚系共同点重第一组凋亡凋亡（HRRm）。上述写道的通过测定上游凋亡凋亡或者观察病患对钯唑的脆弱度来判断病患是否长期存在HRD大多，另一种被所称凋亡瘢痕测定的方法有可可用审核HRD引致凋亡不不稳定的的相当严重层面来预见病患对PARPi的。凋亡瘢痕测定主要包括三种方法有学：微阵列比较线粒体育种（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单多肽核酸的分子生物学深入研究，以及基于凋亡外观上的分子生物学深入研究（mutational signatures）。目前为止应可用化学疗法深入研究的两种凋亡瘢痕测定试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）大多为通过基于单多肽核酸（single nucleotide polymorphism，SNP）的分子生物学深入研究。Myraid一些公司的myChoice HRD和Foundation一些公司的FoundationFocusCDxBRCALOH大多是通过量度线粒体里面的碱基间歇性来对线粒体的不不稳定的层面完成审核，差异在于各自的算法。Myraid一些公司的myChoice HRD通过深入研究碱基的3种间歇性——端粒的等位凋亡不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性被窃（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段搬迁（large-scale transition，LST），量度LOH、TAI、LST三个举例来说在抽样里面显现消失的数量，≥42分定义为HRD非典型。Foundation一些公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过深入研究碱基杂合性被窃分之二整个线粒体的比亦然，≥16% LOH 定义为HRD非典型。并不需要指显现出的是无论是Myraid还是Foundation，上述写道各自的凋亡瘢痕量度结果大多亦会混合BRCA1/2凋亡的凋亡长时间，就此给显现出针对HRD长时间的审核。另外我们必需关注到即便用于凋亡瘢痕测定来审核线粒体的长时间也并非并不并不需要无论如何预见病患对于PARPi的脆弱性。有关BRCA1/2的回复凋亡或者二次凋亡则重申了抽样的大学本科性对于教导预见药物的重要意涵。有深入研究报道所有遭遇钯耐药高血压病患有比起一半的比亦然是由于在拒绝接受钯唑治疗法的反复里面显现消失了BRCA功用的回复。因此对首次量化的第一秘密组织完成凋亡瘢痕测定的结果并不需要都有当前病患体内的长时间。4. 总结通过BRCA1/2凋亡的凋亡或判断病患对于钯唑脆弱来预见PARPi的依旧是目前为止化学疗法上最为行之直接的手段。我们也必需重视最新化学疗法深入研究数据集的导向，通过HRR凋亡测定和凋亡瘢痕测定来反应HRD长时间可直接预见高血压病患用于PARPi的。目前为止国内尚无知识证可直接预见PARPi的凋亡瘢痕测定试剂盒，但是相应的产品打算紧锣密鼓地开发里面，有基于SNP完成分子生物学深入研究来借助对HRD的审核，也有为了让通过以凋亡外观上的分子生物学深入研究为争取时间。必需指显现出无论用于何种方法有学来借助HRD测定，就此显然亦会境况严格设计的回顾性和/或基础性化学疗法深入研究的的测试。在等待数据集的途里面，我们并非并不需要常由很多人，探索诸如HRRm对于预见PARPi的起到除此大多亦会借以我们更容易地理解HRD与PARPi的关系。