Nat Med：早期肾癌免疫治疗应答不佳机制被揭密

小肠绿色蛋白腺癌（Clear cell renal cell cancer, ccRCC，最常见于的肺腺癌）是外周常见于的恶性病变之一。目前可用疗程当中叶肺腺癌的免疫系统起始抗病毒用药如托博利凤肌肉注射（Keytruda）和纳武利尤肌肉注射（Opdivo），可以通过阻绝PD-1来弱化抗肺腺癌蛋白的免疫系统转发。

2018年，纳武利尤肌肉注射联合行动伊匹肌肉注射视作当中叶小肠绿色蛋白腺癌标准化二线设计方案后，免疫系统疗程视作小肠蛋白腺癌疗程的热门分析方向。

2019月初，托博利凤肌肉注射联合行动阿昔替尼以及阿维鲁肌肉注射联合行动阿昔替尼的病理Ⅲ期试验结果在弗吉尼亚柳叶刀相继公开。这两个免疫系统起始抗病毒联合行动性状表达用药设计方案分别在各自的病理试验当中，表现出优于二线标准化设计方案舒尼替尼的显著效用。2019年4月，托博利凤肌肉注射联合行动阿昔替尼获得FDA和欧盟批准，可用当中叶小肠蛋白腺癌二线疗程。

当中叶肺腺癌一般而言对标准化化疗从未响应，PD-1起始抗病毒为疗程当中叶肺腺癌带来了强劲的新武器。在黑色素瘤和肺腺癌等腺癌症当中，起始抗病毒对具有“很低等位性状耗损”，即DNA等位性状量较多的病变比较有效率。值得注意，当中叶小肠绿色蛋白腺癌虽等位性状数量当中等，但对起始抗病毒的转发相对受限制，分析学者们也不知其原因。此外，另一个令人费解的区别是，在黑色素瘤和其它一些腺癌症当中，病变被大量免疫系统CD8 T蛋白表层，在病变内形成了炎性或“热”的环境，会对PD-1阻绝的转发较好。但在当中叶肺腺癌当中，CD8 T蛋白的很低度表层则与HRS较差有关。

丹娜-法伯腺癌症分析所的分析技术人员在对3项病理试验当中接受免疫系统替代疗法疗程的当中叶肺腺癌病征的病变透过比对后，相符了几种能够负面影响小肠病变对免疫系统起始抗病毒用药转发的基本特征。这项分析在美国病理病变学会（ASCO）年会的病理物理研讨会上发表文章，同时也发表文章在Nature Medicine上。

特写；也：Nature Medicine

化学家们普遍认为这项分析备有了有关肺腺癌免疫学及遗传与免疫系统系统基本粒子的不可或缺线索，这对于预测哪些病征有希望受益于免疫系统疗程用药看来至关不可或缺。

免疫系统疗程用药已被批准可用肺腺癌的二线和二线疗程，但并不适可用所有病征。在这项分析当中，那些在其它类型的腺癌症当中一般而言与免疫系统疗程转发或耐药特别的基本特征，在当中叶小肠绿色蛋白腺癌当中的表现却并不如此。

分析技术人员比对了592个收集自曾参与PD-1阻绝用药病理试验的当中叶肺腺癌病征的病变，使用全外显子组和RNA很低通量等方法，来揭示病变的线粒体推移以及与病征病变如何响应用药特别的其它状况。

为了相符当中叶肺腺癌蛋白的哪些基本特征与对PD-1抗病毒的转发或反应性特别，在比对这些病征的病变时，分析技术人员在肺腺癌蛋白线粒体当中寻找看来与病征HRS（如无进展猎食期和总猎食期）特别的生物学分析课题，如性状推移、等位性状、拷贝数推移等。

助手论文第一所写David Braun助手表示，在分析当中找到的最古怪的事情是，不同于其它类型的病变，小肠脏病变的一些基本特征并不负面影响对PD-1抗病毒用药的响应。例如，一般而言来说道，含有大量由腺癌症特别DNA等位性状造成了的新免疫系统的病变，看来会使病变对免疫系统疗程的转发越发强力，但对小肠脏病变并非如此。此外，即使小肠脏病变被CD8免疫系统T蛋白深表层（在其它类型腺癌症当中这会导致对病变强力的免疫系统炮击），显然这些肺腺癌病征的HRS并无关联性。Braun说道：“在肺腺癌当中，免疫系统学上的'热'病变并不会比'冷'病变转发较好，这是一个令人惊讶的结果。”

HLA分子能向免疫系统系统出席会议免疫系统，具有生物体特定遗传疾病，是负面影响一些腺癌症类型转发的另一个状况，但也不会负面影响当中叶小肠脏病变的免疫系统转发。助手论文的通讯所写Catherine Wu助手说道：“这也令我们非常惊讶。我们之后论点病征免疫系统系统对更多类免疫系统的出席会议和转发潜力看来与较好的HRS有关，但看来肺腺癌并不适合这种标准化模型。”

体蛋白推移耗损和HLA纯合性与PD-1阻绝的病理HRS无关（特写；也：Nature Medicine）

不过，其实有一些状况，可以理解这种意料之外的观察结果。当中叶小肠病变被CD8 T蛋白深表层，尽管是免疫系统学上的“热”病变，但它们对免疫系统起始抗病毒的转发也不强力。通过对小肠脏病变线粒体推移的全面比对后，分析技术人员找到，小肠脏病变当中缺乏等位性状的PBRM1性状，这种等位性状与PD-1阻绝替代疗法可改善猎食特别，并且小肠脏病变当中还具有大量的9p21.3染色体视频缺陷，而该视频的缺陷与PD-1阻绝的不良HRS特别。主要分析技术人员Sachet Shukla助手理解说道：“我们普遍认为这两个状况可以理解为什么CD8 T蛋白表层并从未引起病变对起始阻绝剂替代疗法造成了转发，而在其它表现出CD8 T蛋白表层但从未上述染色体推移的腺癌症类型当中则存在免疫系统转发。”

抗PD-1疗程转发和耐药与线粒体的特别性（特写；也：Nature Medicine）

主要分析技术人员、耶鲁大学中医院免疫学系主任Sabina Signoretti助手普遍认为这些找到确实，免疫系统T蛋白表层与病变DNA相反（如PBRM1性状的失活和9p21.3缺陷的丰度）间的基本粒子看来是病变对PD-1阻绝造成了转发的不可或缺负面影响状况，也许不仅在肺腺癌当中，在其它类型的病变当中也是如此。

免疫系统表层和线粒体基本特征调节病变对PD-1阻绝转发的潜在基本粒子（特写；也：Nature Medicine）

本文的携手的通讯所写之一、耶鲁大学中医院的Toni Choueiri系主任总结道 “这项分析为小肠绿色蛋白腺癌当中导致免疫系统转发和反应性的免疫系统线粒体机制备有了不可或缺见解。所造成了的参考的病理、线粒体、转录组学和免疫系统免疫学数据也将为腺癌症免疫系统公认备有巨量的教育资源。因此，这项临时工对于悄悄透过的精准中医和免疫系统病变学分析至关不可或缺，有助于鉴定哪些病征看来对当前替代疗法造成了转发，而且也为助力将来开发克服耐药性的合理联合行动替代疗法备有了基础信息。”

零碎出处：

Braun, D.A., Hou, Y., Bakouny, Z. et al. Interplay of somatic alterations and immune infiltration modulates responseto PD-1 blockade in advanced clear cell renal cell carcinoma. Nature Medicine (2020)