牵头促大逆转录病原医学上（combination antiretroviral therapy， cART）能高效依赖性HIV-1在患者外周血当中的病原载量进而极大程度上迟滞癌症患者的寿命，但HIV-1潜藏瓦（latent reservoir）的共存使得病原在强大的类固醇放射治疗阻碍下仍设法持续病毒感染（persistence），所以如何彻底清理HIV-1潜藏瓦已被选为当前痊愈癌症的首要语言障碍。近年来深入研究工作人员专注HIV-1功能普遍性痊愈（functional cure）的分析方法，旨在通过不尽相同种都和统逐步扩大并再度清理体液病原潜藏瓦，从而使得患者在当终止cART后，病原载量能得到依然控制而不牵涉到泡泡。这其当中最具潜力的分析方法之一被称作“shock and kill”，即通过研发和广泛其所用高效低毒的潜藏大逆转因子（latency reversing agents， LRAs）其所答潜藏瓦细胞核当中的HIV-1前病原（provirus），使得血清素状态的潜藏瓦细胞核很难再次大量拷贝病原，来使致细胞核病变效其所（cytopathic effects， CPEs）及免疫其所答再度设法伤并清理。
然而，深入研究断定被给予厚望的LRAs虽然能在体外和体液实证其所答潜藏的HIV-1，但潜藏瓦细胞核并终于得到减小。换言之，比如说仰赖LRAs以扩大潜藏瓦的方式而共存理论和/或广泛其所用上的极低。之后的深入研究断定，HIV-1潜藏病毒感染的细胞核共存一套特有的选择性以抵挡装甲车辆，从而稳定了病原潜藏瓦的共存。因此，借助HIV-1如何调控细胞核渠道以更高其能活普遍性（viability），以及如何超越此种调控，对于实质性优既有“shock and kill”功能普遍性痊愈方式而至关不可忽视。
近日，Science Advances在线出版了新泽西州俄亥俄加利福尼亚大学Wexner医学当中心Jian Zhu讲师工作团队的成果Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo（第一所写 Dawei Zhou）。深入研究断定，细胞核能活及细胞核周期调控激酶Polo-like kinase 1（PLK1）对于HIV-1不稳固潜藏病毒感染细胞核以免受装甲车辆不可忽视关键调控依赖性作用。
作为细胞核有丝分裂不可忽视的“哨点”分子结构（checkpoint），PLK1在非分裂细胞核当中的功能，常常是作准备调控细胞核能活与促凋亡总体正因如此引人关注。Jian Zhu工作团队断定，HIV-1通过初始病毒感染（de novo infection）和潜藏其所答（reactivation from latency）两种病原拷贝方式为大多能许多现代更高PLK1在HIV-1天然其内核——原代CD4+ T细胞核当中PLK1的复合物表示量，同时断定HIV-1 Nef复合物作准备了PLK1的复合物升至。深入研究工作人员实质性了解到了Nef可通过挟持胞内phosphoinositide 3-kinase（PI3K）和aurora kinase A（AURKA）信号渠道升至PLK1的复合物准确度。后续深入研究断定，HIV-1介导的PLK1复合物准确度更高归功于促进了复合物的SUMO既有（SUMOylation），同时依赖性了泛素既有（ubiquitination）以及复合物酶复合体（proteasome）作准备的分解。SUMO既有PLK1牵涉到入核并在核内群聚，稳定并更高复合物准确度的同时也减弱了细胞核能活信号（cell survival signaling）。
在此相结合，深入研究工作人员断定通过类固醇诱导PLK1以及敲低PLK1表示大多能实证促进HIV-1诱导的细胞核死亡，而在缺失HIV-1拷贝的细胞核里，PLK1的诱导与敲低大多未遭受明显细胞核死亡。此试验中PLK1的共存阻碍了HIV-1拷贝所诱导的CPEs，而超越此种阻碍，病原设法实证地诱导细胞核装甲车辆。实质性的深入研究表明，来使LRAs以其所答潜藏的HIV-1，PLK1的类固醇诱导很难明显减小HIV-1阳普遍性患者外周血血清素CD4+ T细胞核（primary resting CD4+ T cells，此为HIV-1潜藏瓦的主要据点）当中病原潜藏瓦的输出功率（reservoir size）。综上所述，PLK1在HIV-1作准备更高潜藏细胞核生存普遍性，抵挡细胞核死亡，稳定潜藏瓦总体不可忽视不可忽视的调控依赖性作用，而诱导PLK1则可实证辅助HIV-1潜藏瓦细胞核的清理，这对理应实质性环绕着HIV-1功能普遍性痊愈深入研究不可忽视了积极的指导依赖性作用。
众所周知，虽然HIV-1不是一种典型的致乳癌病原（oncovirus），但癌症患者由于免疫缺陷，需注意诱导遭受众多癌症定义普遍性乳腺乳癌（AIDS-defining cancers， ADCs）比如卡凯尔肉瘤（Kaposi sarcoma， KS）、细菌普遍性当中枢神经肉瘤（primary central nervous system lymphoma， PCNSL）、非霍奇金肉瘤（non-Hodgkin lymphoma， NHL）等，以及包括肺炎（lung cancer）、心肌梗塞（liver cancer）、口腔乳癌（oral cancer）、乳癌（ cancer）等在内的非癌症定义乳腺乳癌（non-ADCs， NADCs）。深入研究断定绝大部分上述乳腺乳癌显现出有PLK1的异常升至，而PLK1而今已作为不可忽视的乳腺乳癌放射治疗各种因素来进行依赖性剂研发和药理学干预。因此，本深入研究的另一个亮点在于了解到了对于癌症患者，牵头PLK1依赖性剂与cART进行放射治疗的潜在可行普遍性与不可忽视意义。理想情况下PLK1依赖性剂一总体很难超越HIV-1潜藏细胞核抵挡装甲车辆的固有选择性，辅助潜藏瓦细胞核的清理，另一总体也亦会遏制乳腺乳癌的加剧与暴发，不可忽视一箭双雕之消炎。因此，理应的深入研究其所着重于体液实验及药理学的测试（clinical trials），评估PLK1依赖性剂与cART牵头采用的实证普遍性。
新泽西州俄亥俄加利福尼亚大学Wexner医学当中心病理都和Jian Zhu讲师为本文通信所写。博士后深入研究员Dawei Zhou为本文第一所写。马萨诸塞大学波士顿分校Wei Zhang，哈佛医学院丹娜—法伯乳腺乳癌深入研究所Jun Qi以及诺华（剑桥）生物医学深入研究院Jay Bradner作准备共同。
原始记事：
View ORCID ProfileDawei Zhou, View ORCID ProfileTsuyoshi Hayashi, Maxime Jean, et al.Inhibition of Polo-like kinase 1 (PLK1) facilitates the elimination of HIV-1 viral reservoirs in CD4+ T cells ex vivo.Science Advances 15 Jul 2020:Vol. 6, no. 29, eaba1941DOI: 10.1126/sciadv.aba1941
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